In 1891 s-a intors in India, dar a esuat in a-si gasi o slujba si a acceptat sa plece un an in Africa de Sud pentru a-si practica profesia. Locuind in Natal, s-a lovit de legile rasiste din Africa de Sud, care restrangeau drepturile imigrantilor indieni. Mai tarziu, Gandhi a povestit cum a fost scos dintr-un compartiment de tren de clasa I-a si coborat in prima gara, doar pentru culoarea pielii sale. A fost momentul in care s-a hotarat sa lupte impotriva inegalitatilor sociale, ramanand in Africa de Sud dupa expirarea contractului si lansand o campanie impotriva interdictiei indienilor de a putea vota.

In 1914, Gandhi s-a intors in India ducand o viata de abstinenta si incarcata de spiritualitate. Desi a sprijinit Marea Britanie in Primul Razboi Mondial, in 1919 Gandhi a lansat o noua campanie in semn de protest fata de prezenta militara britanica din India. Sute de mii de indieni a raspuns la apelul lui Gandhi, iar din 1920 a fost considerat lider spiritual al miscarii de independenta a tarii. Gandhi a reorganizat Congresul National Indian ca forta politica si a lansat un boicot masiv asupra intereselor economice britanice din tara. In 1922, cand violentele au izbucnit, Gandhi a cerut incetarea protestului, dar a fost arestat de catre autoritatile britanice, care l-au acuzat de razvratire impotriva ordinii statului. In 1924 a fost eliberat. In 1928 s-a intors in politica, cerand statutul de dominion pentru India, iar in 1930 a lansat un nou protest impotriva impozitelor impuse de britanici.

In 1934, Gandhi a parasit Congresul National Indian, ocupandu-se de ajutorarea populatiei sarace. L-a urmat la conducerea partidului unul dintre protejatii sai, Jawaharlal Nehru. Ceva mai putin vocal la inceputul celui de-Al Doilea Razboi Mondial, Gandhi s-a reintors totusi in politica in 1942, lansand impotriva trupelor britanice de ocupatie miscarea „Parasiti India”. A fost arestat si inchis pana in 1944.
Odata cu schimbarea guvernului in Marea Britanie, au inceput negocierile pentru independenta Indiei dar si pentru reunificarea tarii, divizata pe criterii religioase. La 15 august 1947, britanicii au acceptat sa fie create doua state independente, India si Pakistan, primul hindus, al doilea musulman. Gandhi nu s-a sfiit sa viziteze ambele zone religioase pentru a incerca reunificarea, intrand in conflict mai ales cu liderii hindusi care il acuzau de toleranta fata de musulmani.

Cunoscut si sub numele de Mahatma („Suflet mare”), Gandhi a fost asasinat la 30 ianuarie 1948, la New Delhi de un fanatic hindus.